Myeloide Differenzierung bei systemischer Inflammation

Wir werden die Rolle von CD163 und S100A8 / S100A9 und ihre Regulation durch IRF8 in vivo in verschiedenen Mausmodellen für systemische Inflammation untersuchen und die genauen molekularen Ereignisse analysieren, die durch diese Moleküle induziert werden. Dies wird hauptsächlich in Mausmodellen für Endotoxin (LPS) -Schock und Staphylokokkeninfektion durchgeführt und schließt die Untersuchung von Monozytenpopulationen in genetisch veränderten Reportermäusestämmen ein. Die molekularen Ereignisse und Signalwege, die durch akutes oder anhaltendes Triggern von TLR4 induziert werden, werden wir mit denen vergleichen, welche durch Pathogen-bezogene (LPS), durch sterile endogene Liganden (S100A8 und S100A9) als auch durch Staphylokokkeninfektion hervorgerufen werden. Durch CD163, S100A8 / S100A9 und IRF8 auf zellulärer Ebene vermittelte molekulare Mechanismen werden untersucht, indem die Signalkaskaden, Transkriptionsaktivierung und zelluläre Reaktionen auf RNA-, Protein- und Funktionsebene analysiert werden. Unser Ziel ist es den molekularen Mechanismus zu entschlüsseln, der der regulierenden und schützenden Rolle des CD163 Rezeptors und der IRF8-abhängigen CD163^⁺-Makrophagenpopulation bei systemischen Staphylokokkeninfektionen, endotoxischem Schock und Endotoxintoleranz zugrunde liegt. Außerdem werden wir IRF8-abhängige molekulare Pfade identifizieren, die durch S100-Proteine während der Toleranzentwicklung von Phagozyten induziert werden und ihre Bedeutung für systemische Entzündungsprozesse in präklinischen Modellen in vivo untermauern. Die Relevanz dieser Ergebnisse wird in einem translationalen Ansatz unter Verwendung von Proben aus verschiedenen klinischen Kohorten mit Sepsis oder steriler systemischer Inflammation nach einer kardiopulmonalen Bypass-Operation bestätigt. Zusammengefasst werden wir neue Mechanismen identifizieren, die für den Fall von hyper- und hypoentzündlichen Phagozytenreaktionen während einer systemischen Inflammation kritisch sind und werden ihre Bedeutung im klinischen Umfeld erhärten.