Die Rolle Alarmins S100A8/A9 und seines Rezeptors TLR4/MD2 auf Thrombozyten in der Regulation der Inflammation, der Glykokalyx Integrität und der vaskulären Permeabilität während der Inflammation

Entzündung, entweder hervorgerufen durch eindringende exogene Pathogene, die pathogen-assoziierte Moleküle (Pathogen Associated Molecular Pattern – PAMPs) freisetzen oder hervorgerufen durch Gewebetrauma, Ischämie / Reperfusion oder chemische Verletzungen, führt zur Freisetzung von Verletzungs-assoziierten Molekülen (Damage Associated Molecular Pattern – DAMPs), sogenannten Alarminen. DAMPs und PAMPs binden an spezifische Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors – PRRs) und aktivieren Adhäsionsmoleküle auf Endothelzellen, was die Interaktion von zirkulierenden Neutrophilen mit Thrombozyten und die Initiierung einer angemessenen Immunantwort ermöglicht. Dies markiert den Beginn der Gefäßentzündung und der Rekrutierung von Neutrophilen zum Ort der Entzündung. Neben Neutrophilen sind auch Thrombozyten aktiv an der Pathogenese entzündlicher Prozesse beteiligt und können an aktivierte Endothelzellen binden. Das pro-inflammatorische DAMP (oder Alarmin) Molekül S100A8/A9 (Calprotectin, Mrp8/14) wird in myeloiden Zellen exprimiert. Das S100A8/A9-Heterodimer wurde als kritischer Faktor bei vielen entzündlichen Erkrankungen identifiziert und gehört zur S100-Familie der Ca²⁺-bindenden Proteine. Nach passiver oder aktiver Freisetzung von S100A8/A9 übt das Molekül seine Effektorfunktionen hauptsächlich über den auf Thrombozyten exprimierten Rezeptor TLR4 aus. Während der Sekretion von S100A8/A9 werden diese cytosolischen Proteine als Proteinkomponenten freigesetzt, welche in NETs (neutrophil extracellular traps) eingebettet sind und induzieren üblicherweise ein breites Spektrum pro-inflammatorischer Effekte. Für die Bildung von NETs ist die Wechselwirkung von Neutrophilen mit Thrombozyten entscheidend. NETs sind ein integraler Bestandteil vieler entzündlicher Prozesse, eliminieren zirkulierende Bakterien aus dem Blutkreislauf und sind in der Lage eine erhöhte Gefäßpermeabilität zu induzieren.