Lunge
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Die Rolle von Neuropilin-1 in Lungenmakrophagen bei Lungenentzündungen
Summary
Makrophagen schützen den Körper und seine Organe vor exogenen Krankheitserregern, indem sie diese angreifen und unschädlich machen. Bei einer Infektion der Lunge werden die in der Lunge befindlichen Makrophagen durch die Rekrutierung von aus dem Blut in die Lunge eingewanderten Monozyten unterstützt.
Interessanterweise gehören Makrophagen zu den wenigen Zellen des körpereigenen Abwehr- und Immunsystems, die das Protein Neuropilin-1 auf ihrer Zelloberfläche exprimieren. Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass sein Vorhandensein auf Makrophagen, welch von Monozyten abstammen, die Invasion von Pathogen-neutralisierenden Lungenmakrophagen beeinflusst. Über die Rolle und die Funktionen von Neuropilin-1 auf einwandernden Monozyten und pro-inflammatorischen Makrophagen während einer Lungenentzündung ist jedoch nur wenig bekannt. Da Neuropilin-1 keine der molekularen Strukturen besitzt, die ein Zelloberflächenrezeptor für die Signalübertragung benötigt, assoziiert es mit signalfähigen Rezeptoren, wie den Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF)-A oder dem Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF), um seine Zellwirkung zu erzielen.
Um die Wirkung von Neuropilin-1 auf Lungenmakrophagen während der Lungenentzündung zu verstehen, wollen wir 1) die Neuropilin-1-Liganden und Co-Signalrezeptoren in der Zellmembran von Lungenmakrophagen entschlüsseln, 2) die zellulären Auswirkungen verschiedener Neuropilin-1-Liganden auf die Makrophagenpolarisation und -funktion untersuchen, 3) die funktionelle Auswirkung von Nrp1 auf Lungenmakrophagen in vivo bei Mäusen während der Lungenentzündung und deren Abklingen zu analysieren und 4) ein auf Neuropilin-1 zielendes Molekül entwickeln, um die lebensrettenden Maßnahmen der Alveolarmakrophagen bei Lungenentzündungen zu verbessern.
Zwischenüberschrift
Um diese Ziele zu erreichen werden wir mittels proteinchemischer Analysen potenzielle Liganden und entsprechende Co-Rezeptoren von Neuropilin-1 auf Lungenmakrophagen auf molekularer Ebene untersuchen. Rekombinante Neuropilin-1-Ligandenmimetika werden hilfreiche Werkzeuge sein, um die von Neuropilin-1 und seinem Co-Rezeptor ausgelösten Makrophagenaktionen zu manipulieren. Auf zellulärer Ebene werden wir die Wirkung von Neuropilin-1-Liganden auf typische Makrophagenfunktionen, wie z.B. Polarisierung, Migration und Zytokinsekretion, sowie die zugrunde liegenden Signalmechanismen untersuchen. Um unsere Erkenntnisse auf ein präklinisches Modell zu übertragen, werden wir ein Lungenentzündungsmodell bei Mäusen anwenden, in dem wir die Invasions- und Pathogenangriffsfunktionen von Lungenmakrophagen als Reaktion auf die charakterisierten Neuropilin-1-Liganden, entweder die natürlichen oder rekombinante Mimetika, untersuchen werden. Mit diesem neuen Wissen über die Rolle von Neuropilin-1 auf Lungenmakrophagen während der Lungenentzündung wollen wir makrophagenselektive Werkzeuge entwickeln, die nur auf diese Zellen abzielen, um ihre Funktion bei der Pathogenabwehr und der Erhaltung des Lungengewebes zu verbessern.
