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Die Regulation der endothelialen Zellkontakte durch VE-PTP und Tie-2 in VE-Cadherin-abhängigen und unabhängigen Signalwegen
Zusammenfassung
Die endothelspezifische vaskulär-endotheliale Protein Tyrosinphosphatase (VE-PTP) ist eine Rezeptor-ähnliche Tyrosinphosphatase (R-PTP), welche eine der Hauptregulatoren von endothelialen Zellkontakten, der Gefäßpermeabilität und Extravasion von Leukozyten darstellt. Wir konnten bereits zeigen, dass diese Phosphatase mit dem Adhäsionsmolekül VE‑Cadherin assoziiert ist und dessen Funktion reguliert. VE-Cadherin ist von zentraler Bedeutung für die Integrität der endothelialen Zellkontakte. Zusätzlich konnten wir beobachten, dass VE‑PTP die Aktivität des Tyrosinkinase-Rezeptors Tie-2 reguliert, der die Zellkontakte stabilisiert.
Der Tyrosinkinase-Rezeptor Tie-2, das vaskulär-endotheliale Protein VE-PTP und DEP-1 (density-enhanced phosphatase-1) modulieren endotheliale Zellkontakte durch vielfache Signalwege.
VE-PTP stellt ein vielversprechendes pharmakologisches Ziel für die Stabilisierung von Endothelverbindungen und für die Hemmung von entzündungsinduzierten Gefäßleckagen dar. Tatsächlich kann der hochspezifische VE-PTP-Inhibitor AKB9778 in Entzündungsmodellen der Maus vor Ödembildung schützen und wird derzeit in Phase-II-Studien zur diabetischen Retinopathie bei Patienten erfolgreich getestet. Ziel dieses Projektantrags ist es die detaillierten Mechanismen aufzuklären, wie die Hemmung von VE-PTP die Gefäßintegrität unterstützt. Wir werden untersuchen, inwiefern VE-PTP mit Tie-2 und VE-Cadherin interagiert und welche weiteren Substrate und Signalziele von VE-PTP in die Regulation der endothelialen Verbindungen involviert sind.
