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Myeloide Differenzierung bei systemischer Inflammation

Projektleitung

Dr. rer. nat.

Katarzyna Barczyk-Kahlert

KFO 342 Principal investigator Univ.-Prof. Dr. med. Johannes Roth

Univ.-Prof. Dr. med.

Johannes Roth

Zusammenfassung

Systemische Inflammationerkrankungen sind weltweit eine der Hauptfaktoren für Morbidität und Letalität. Die Pathophysiologie der systemischen Inflammation und die Ursachen des Multiorganversagens sind jedoch noch wenig bekannt. Die systemische Entzündungsreaktion besteht typischerweise aus zwei Phasen: einer akuten hyper-inflammatorischen Reaktion, die gekennzeichnet ist durch eine überschießende Entzündung sowie eine starke Aktivierung der angeborenen Immunmechanismen und einer anschließenden anti- oder hypo-inflammatorischen Phase, die entweder zur Auflösung der Entzündung und der Gewebereparatur führt oder in eine anhaltende Phase der inadäquaten Entzündungsreaktion übergeht, die einen Hauptrisikofaktor für die Mortalität der systemischen Inflammation darstellt.
Monozyten und Makrophagen spielen je nach Differenzierungs- und Aktivierungsstadium eine wichtige Rolle bei der pro- oder anti-inflammatorischen Regulation systemischer Entzündungsreaktionen. Ziel dieses Projekts ist es, die Rolle von zwei Zielmolekülen zu charakterisieren, die in pro-inflammatorische (S100A8 / S100A9) und anti-inflammatorische (CD163) Monozyten- / Makrophagenfunktionen während systemischer Entzündungen involviert sind. Die Expression dieser Moleküle und der Differenzierungsgrad von Monozyten werden antagonistisch durch den Myeloid-Transkriptionsfaktor Interferon-Regulationsfaktor 8 (IRF8) reguliert.

Picture with two areas showing microscope image.

Die Abhängigkeit von CD163⁺ Makrophagen vom Interferon-Regulationsfaktor 8 (IRF8). Immunofluoreszenzanalyse der CD163 Expression im Knochenmark von Mäusen (wt: wildtype und IRF8-/-).

Wir werden die Rolle von CD163 und S100A8 / S100A9 und ihre Regulation durch IRF8 in vivo in verschiedenen Mausmodellen für systemische Inflammation untersuchen und die genauen molekularen Ereignisse analysieren, die durch diese Moleküle induziert werden. Dies wird hauptsächlich in Mausmodellen für Endotoxin (LPS) -Schock und Staphylokokkeninfektion durchgeführt und schließt die Untersuchung von Monozytenpopulationen in genetisch veränderten Reportermäusestämmen ein. Die molekularen Ereignisse und Signalwege, die durch akutes oder anhaltendes Triggern von TLR4 induziert werden, werden wir mit denen vergleichen, welche durch Pathogen-bezogene (LPS), durch sterile endogene Liganden (S100A8 und S100A9) als auch durch Staphylokokkeninfektion hervorgerufen werden. Durch CD163, S100A8 / S100A9 und IRF8 auf zellulärer Ebene vermittelte molekulare Mechanismen werden untersucht, indem die Signalkaskaden, Transkriptionsaktivierung und zelluläre Reaktionen auf RNA-, Protein- und Funktionsebene analysiert werden. Unser Ziel ist es den molekularen Mechanismus zu entschlüsseln, der der regulierenden und schützenden Rolle des CD163 Rezeptors und der IRF8-abhängigen CD163-Makrophagenpopulation bei systemischen Staphylokokkeninfektionen, endotoxischem Schock und Endotoxintoleranz zugrunde liegt. Außerdem werden wir IRF8-abhängige molekulare Pfade identifizieren, die durch S100-Proteine während der Toleranzentwicklung von Phagozyten induziert werden und ihre Bedeutung für systemische Entzündungsprozesse in präklinischen Modellen in vivo untermauern. Die Relevanz dieser Ergebnisse wird in einem translationalen Ansatz unter Verwendung von Proben aus verschiedenen klinischen Kohorten mit Sepsis oder steriler systemischer Inflammation nach einer kardiopulmonalen Bypass-Operation bestätigt. Zusammengefasst werden wir neue Mechanismen identifizieren, die für den Fall von hyper- und hypoentzündlichen Phagozytenreaktionen während einer systemischen Inflammation kritisch sind und werden ihre Bedeutung im klinischen Umfeld erhärten.

Projektteam