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Die Wirkung von DAMPs und der entfernten, ischämischen Präkonditionierung auf die Prävention des akuten Nierenversagens
Zusammenfassung
Akutes Nierenversagen (acute kidney injury – AKI) ist eine häufige Komplikation nach Herzoperationen, die Einfluss hat auf die kurz- und langfristigen Krankheitsverläufe der Patienten. Die entfernte, ischämische Präkonditionierung (remote ischemic preconditioning – RIPC) besteht aus definierten Episoden von Ischämie und Reperfusion, bevor eine Verletzung des Zielorgans auftritt. Wir konnten bereits zeigen, dass die Anwendung von RIPC vor einer Herzoperation das Auftreten von AKI bei Hochrisikopatienten signifikant reduziert (37,5% gegenüber 52,5% in der Kontrollgruppe; p = 0,02). Darüber hinaus konnten wir beobachten, dass ein früher und vorübergehender Anstieg (vor der Operation) der Biomarker TIMP2 und IGFBP7 mit einer verminderten AKI-Inzidenz verbunden waren. Diese zwei Biomarker sind an der Induktion des G1-Zellzyklusarrest beteiligt.
Darüber hinaus zeigten Patienten bereits frühzeitig nach Anwendung der RIPC signifikant erhöhte HMGB1-Proteinspiegel (High Mobility Group Box 1) im Urin im Vergleich zur Kontrollgruppe. HMGB1 ist eines der DAMP-Moleküle (Damage Associated Molecular Pattern), welches als Reaktion auf Zellstress freigesetzt wird. Diese Moleküle fungieren als Signalvermittler zum Auslösen endogener Reaktionen, z.B. der Aktivierung des angeborenen Immunsystems.
Konzeptmodell der RIPC (remote ischemic preconditioning): Die Anwendung der RIPC setzt DAMPs aus den skeletalen Muskelzellen frei. Diese DAMPs werden im Glomerulus filtriert und binden anschließend an Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors – PRRs) der tubulären Nierenepithelzellen. Dadurch wird ein kurzfristiger Zellzyklusarrest induziert, der die Zellen vor weiterer Schädigung schützt (z.B. Ischämie Reperfusionsschaden bei kardiopulmonalem Bypass).
Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Vorstimulation mit DAMPs in vivo ein im Anschluss induziertes AKI abschwächen kann. Wie genau die DAMP-Signalübertragung zum Nierenschutz beitragen kann und welche molekularen Wege hier beteiligt sind, ist unbekannt. Aufgrund der bisherigen Erkenntnisse stellen wir die Hypothese auf, dass RIPC die Freisetzung von DAMPs aus der Skelettmuskulatur und Zellen des angeborenen Immunsystems induziert und dass DAMPs über die Bindung an Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors – PRR) auf tubulären Epithelzellen zur Induktion des G1-Zellzyklusarrest führt. Ob diese DAMP-PRR-Achse wirklich für die Prävention von AKI verantwortlich ist, ist unbekannt und muss weiter untersucht werden. DAMPs sind in entzündliche Erkrankungen verschiedenster Gewebe inkl. der Nieren involviert.
In diesem Projekt werden wir in-vitro-Tests nutzen, um die Rolle der DAMP-PRR-Achse zur Induktion des G1-Zellzyklusarrest in tubulären Nierenepithelzellen und die Rolle von Biomarkern in diesem Prozess zu charakterisieren. Wir werden außerdem ein AKI-Mausmodell für eine Ischämie-Reperfusion-induzierte Nierenschädigung mit einem bereits etablierten RIPC-Modell kombinieren, um zu zeigen, dass der durch RIPC ausgelöste Schutz auch im Mausmodell existiert. Weiterhin werden wir damit die molekularen Mechanismen untersuchen.
Basierend auf diesen experimentellen Daten werden wir eine klinische Studie zur Translation unserer Ergebnisse auf den Menschen durchführen. Wir verfolgen drei spezifische Ziele: Ziel 1: Analyse der renoprotektiven Wirkungen von RIPC durch Freisetzung endogener DAMPs. Ziel 2: Untersuchung der molekularen Mechanismen der AKI Prävention, durch die mittels endogene DAMP-Freisetzung ein transienter G1-Zellzyklusarrest induziert wird. Ziel 3: Untersuchen inwiefern die experimentellen Daten auf das menschliche System übertragen werden können und ob eine Dosis-Wirkungs-Beziehung des RIPC-induzierten Nierenschutzes durch DAMP besteht.
